Świątynię prawosławną wzniesiono w latach 1846-1852 dla stacjonujących w mieście wojsk rosyjskich. Pracami budowlanymi kierował Jan Lasota. Wykonanie ikonostasu powierzono warszawskiemu rzeźbiarzowi pochodzenia szwajcarskiego, Fryderykowi Blickle. Obrazy i freski są zaś autorstwa pochodzącego również z Warszawy i doświadczonego w sztuce sakralnej malarza Bonawentury Dąbrowskiego. Główną część inwestycji w zasadzie zakończono w 1849 r., jednak jeszcze w kolejnych latach trwały prace wykończeniowe w świątyni oraz w jej otoczeniu.
Po I wojnie światowej była to jedyna zachowana cerkiew prawosławna w Chełmie. Po II wojnie światowej przeprowadzano remonty obiektu (w 1949 i 1990 r.) oraz renowację ikonostasu (w latach 1991-1993). W 1928 r. otrzymała rangę soboru, a od 1989 r. jest konkatedrą diecezji lubelsko-chełmskiej.
